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團隊報導|清華大學醫學院劉靜團隊《Small》:由終結者材料液態金屬制成的全新一代復合式腫瘤栓塞劑問世

團隊報導|清華大學醫學院劉靜團隊《Small》:由終結者材料液態金屬制成的全新一代復合式腫瘤栓塞劑問世

  • 分類:媒體報道
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  • 來源:
  • 發布時間:2019-12-09
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【概要描述】  腫瘤發生發展離不開來自血管的營養物質供給。因此,堵塞血管可望終結惡性腫瘤的異速生長,也會顯著降低腫瘤細胞轉移至其它部位的風險。從這一基本思想出發,醫學界近年來發展出血管栓塞治療腫瘤的方法,旨在通過栓塞劑造成實體腫瘤供血動脈和微血管缺血壞死,繼而達到餓死腫瘤的目的。從現代醫學發展趨勢來看,血管栓塞介入治療具有微創、安全、毒副作用小、可重復進行、療效確切的優點,可為腫瘤患者特別是中晚期失去手術切除機會的患者提供最佳受益方案。事實上,發展至今,血管栓塞治療尤其是肝動脈化療栓塞術業已成為肝癌的首選治療方法之一。由于腫瘤栓塞劑重大的臨床價值,世界各國特別是歐美國家一直在加緊研發,不斷推陳出新,多款產品先后獲得美國FDA及歐洲臨床應用許可。對于中國而言,臨床上使用最多的栓塞劑產品,基本來自歐美進口,腫瘤栓塞治療領域面臨資源短缺、費用高、仿制品多的不利現狀,亟需改變。無疑,在這一醫學實踐中,栓塞劑的選擇對于保障治療效果和病患生存率,具有舉足輕重的作用。

  常用的血管栓塞材料一般包括固態栓塞劑和液態栓塞劑,其中固態栓塞劑包含凝血塊、顆粒栓塞劑、明膠海綿、凝膠微球、載藥微球、不銹鋼彈簧圈等,需通過特制的導管遞送至血管;液態栓塞劑則包含無水酒精、魚肝油酸鈉、碘化油以及Onyx液態栓塞系統等,可通過普通導管遞送至血管,但操作復雜,制備難度高、使用后不易取出??梢哉f,國內外發展至今,兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞劑均十分欠缺。2013年前后,清華大學醫學院劉靜實驗室首次提出了具有顛覆性意義的液態金屬血管栓塞治療腫瘤方法及血管造影技術,其原理在于借助注射裝置將金屬流體栓塞劑直接注射到特定血管位置,從而對目標腫瘤實施精準栓塞。液態金屬栓塞劑在醫學影像系統如CT、X光、DSA的幫助下,可實現高清晰造影,且不易被血流沖刷走,能充分阻塞住整個血管截面、可控性好、無明顯毒副作用、不易誤栓、用量規范,這些優勢多是傳統栓塞劑不易具備的。此類手術實施起來相對從容,借助微手術過程即可將液態金屬栓塞劑輸注到特定血管部位,之后就是靜觀腫瘤的凋亡了,整個過程不同于經典腫瘤療法如手術切除、放射治療、化療那樣的劇烈操作,相當于是打了一場沒有硝煙的腫瘤之戰。新方法一經提出,就引發一系列國際科學新聞及專業網站的報道。不過,單純的液態金屬或其合金在性能上仍然有限,亟需提升。

  近日,在多年持續研究的基礎上,劉靜課題組報道了全新一代的功能復合型腫瘤栓塞劑:液態金屬/海藻酸鈣(LM/CA)水凝膠,其操作靈活簡便,可注射、可顯影、可載藥,可根據需要制成具有特定功能的腫瘤制劑。研究中引入鎵銦合金液態金屬(LM-liquid metal)經超聲打碎成微小顆粒,均勻分散在海藻酸鈉(SA-sodium alginate)水溶液中,結合鈣離子溶液,可以在體原位快速形成固態液態金屬/海藻酸鈣(CA-calcium alginate)水凝膠。大量原理性試驗表明,這種水凝膠有著高度的血管順應性、親水性好、結構均一、可塑性好,注入體內后與血管的結合致密牢靠,可作為高性能血管栓塞劑堵塞血管,通過引發腫瘤及周圍組織缺血壞死實施腫瘤治療。LM/CA水凝膠的突出優點在于,具有快速固化能力,可實現血管內定點迅速栓塞;其次,由于液態金屬具有優異的X光顯影能力,使得該水凝膠在血管中具有可視性,大大提升了手術操作過程中材料的精準定位;由于引入了多功能復合材料的思想,新型栓塞制劑在進一步擴展性能方面還有很大空間。而在此前,臨床上得到廣泛采用的栓塞劑的造影功能大多較為薄弱,嚴重制約了相應手術的高效實施。此項成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”為題在線發表于國際知名期刊Small上,清華大學醫學院2016級博士生范琳琳、2017級博士生段明輝、實驗動物中心謝忠忱老師為本文共同第一作者,清華大學醫學院生物醫學工程系教授、中國科學院理化技術研究所雙聘研究員劉靜為本文通訊作者。

  1. 材料的可注射性和可塑性

  LM/CA水凝膠在固化前黏度較低,具有優異的流動性和可注射性,極大的簡便了材料的注射操作。



圖1. LM/CA水凝膠的制備及注射栓塞血管過程示意圖



圖2. LM/CA水凝膠的機械性能表征。A. 固化前材料的流動性和可注射性;B. 固化后材料的可塑性(塊狀、薄片狀、球狀、螺旋狀);C. 水凝膠內部3D網絡結構,標尺:500nm。D. 水凝膠的溶脹性能;E. 固化前材料的粘度;F. 25°C和G. 37°C下水凝膠的儲能模量和損耗模量。

  2. 優異的生物相容性和可視性

  經動物體內、外實驗研究表明,LM/CA水凝膠具有優異的生物相容性。四周內,小鼠肝、腎功能未見異常,體外溶血、凝血實驗結果未見異常。同時,LM/CA水凝膠具有X光和CT下可顯影性,這將對手術操作過程中栓塞材料的定位提供有力的支持與幫助。



圖3. LM/CA水凝膠的生物相容性能表征。A. 肝功能指標;B. 腎功能指標;C. 凝血實驗;D. 溶血實驗。



圖4. LM/CA水凝膠的可視化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像圖。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股靜脈中的CT圖(紅圈位置表示LM/CA水凝膠);G. LM/SA溶液及其X光圖(H.);I. 離體豬心;J. 注射有LM/SA的豬心;K. LM/SA造影后的豬心X光圖。

  3. 簡便操作、精準定位和快速栓塞

  LM/CA水凝膠可采用一次性注射器進行血管內定點注射,可在X光或DSA引導下精準定位材料位置。LM/CA水凝膠具有優異的血管栓塞效果,腫瘤栓塞治療效果顯著。



圖5. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳緣靜脈血管栓塞;B. 耳緣靜脈血管栓塞后X光下顯影;C. 耳緣靜脈血管栓塞后紅外熱成像儀監測血流情況;D. 兔耳中央動脈血管栓塞;E. 中央動脈血管栓塞后X光下顯影;中央動脈血管栓塞前F.和栓塞后G.紅外熱成像儀監測血流情況;H. 正常兔耳切片;I. 靜脈栓塞兔耳切片;J. 動脈栓塞兔耳切片;K. 栓塞前數字減影血管造影圖(DSA);L. 栓塞后DSA圖。



圖6. 對照組接受栓塞治療的腫瘤發生發展過程



圖7. 兔耳廓腫瘤栓塞治療表征。A. 兔耳廓腫瘤生長曲線;B. 兔耳廓腫瘤栓塞治療過程;C. 兔子體重變化曲線;D. 治療組;E. 對照組;F. 對照組和治療組核磁共振圖像, T1 WI圖;G. T2 WI圖;H. 無栓塞治療腫瘤組織切片;I. 經栓塞治療腫瘤組織切片。

  感謝國家自然科學基金重大項目(No.51890893)及北京市科委項目(No.Z171100000417004)資助!

  原文鏈接:

  https://doi.org/10.1002/smll.201903421

團隊報導|清華大學醫學院劉靜團隊《Small》:由終結者材料液態金屬制成的全新一代復合式腫瘤栓塞劑問世

【概要描述】  腫瘤發生發展離不開來自血管的營養物質供給。因此,堵塞血管可望終結惡性腫瘤的異速生長,也會顯著降低腫瘤細胞轉移至其它部位的風險。從這一基本思想出發,醫學界近年來發展出血管栓塞治療腫瘤的方法,旨在通過栓塞劑造成實體腫瘤供血動脈和微血管缺血壞死,繼而達到餓死腫瘤的目的。從現代醫學發展趨勢來看,血管栓塞介入治療具有微創、安全、毒副作用小、可重復進行、療效確切的優點,可為腫瘤患者特別是中晚期失去手術切除機會的患者提供最佳受益方案。事實上,發展至今,血管栓塞治療尤其是肝動脈化療栓塞術業已成為肝癌的首選治療方法之一。由于腫瘤栓塞劑重大的臨床價值,世界各國特別是歐美國家一直在加緊研發,不斷推陳出新,多款產品先后獲得美國FDA及歐洲臨床應用許可。對于中國而言,臨床上使用最多的栓塞劑產品,基本來自歐美進口,腫瘤栓塞治療領域面臨資源短缺、費用高、仿制品多的不利現狀,亟需改變。無疑,在這一醫學實踐中,栓塞劑的選擇對于保障治療效果和病患生存率,具有舉足輕重的作用。

  常用的血管栓塞材料一般包括固態栓塞劑和液態栓塞劑,其中固態栓塞劑包含凝血塊、顆粒栓塞劑、明膠海綿、凝膠微球、載藥微球、不銹鋼彈簧圈等,需通過特制的導管遞送至血管;液態栓塞劑則包含無水酒精、魚肝油酸鈉、碘化油以及Onyx液態栓塞系統等,可通過普通導管遞送至血管,但操作復雜,制備難度高、使用后不易取出??梢哉f,國內外發展至今,兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞劑均十分欠缺。2013年前后,清華大學醫學院劉靜實驗室首次提出了具有顛覆性意義的液態金屬血管栓塞治療腫瘤方法及血管造影技術,其原理在于借助注射裝置將金屬流體栓塞劑直接注射到特定血管位置,從而對目標腫瘤實施精準栓塞。液態金屬栓塞劑在醫學影像系統如CT、X光、DSA的幫助下,可實現高清晰造影,且不易被血流沖刷走,能充分阻塞住整個血管截面、可控性好、無明顯毒副作用、不易誤栓、用量規范,這些優勢多是傳統栓塞劑不易具備的。此類手術實施起來相對從容,借助微手術過程即可將液態金屬栓塞劑輸注到特定血管部位,之后就是靜觀腫瘤的凋亡了,整個過程不同于經典腫瘤療法如手術切除、放射治療、化療那樣的劇烈操作,相當于是打了一場沒有硝煙的腫瘤之戰。新方法一經提出,就引發一系列國際科學新聞及專業網站的報道。不過,單純的液態金屬或其合金在性能上仍然有限,亟需提升。

  近日,在多年持續研究的基礎上,劉靜課題組報道了全新一代的功能復合型腫瘤栓塞劑:液態金屬/海藻酸鈣(LM/CA)水凝膠,其操作靈活簡便,可注射、可顯影、可載藥,可根據需要制成具有特定功能的腫瘤制劑。研究中引入鎵銦合金液態金屬(LM-liquid metal)經超聲打碎成微小顆粒,均勻分散在海藻酸鈉(SA-sodium alginate)水溶液中,結合鈣離子溶液,可以在體原位快速形成固態液態金屬/海藻酸鈣(CA-calcium alginate)水凝膠。大量原理性試驗表明,這種水凝膠有著高度的血管順應性、親水性好、結構均一、可塑性好,注入體內后與血管的結合致密牢靠,可作為高性能血管栓塞劑堵塞血管,通過引發腫瘤及周圍組織缺血壞死實施腫瘤治療。LM/CA水凝膠的突出優點在于,具有快速固化能力,可實現血管內定點迅速栓塞;其次,由于液態金屬具有優異的X光顯影能力,使得該水凝膠在血管中具有可視性,大大提升了手術操作過程中材料的精準定位;由于引入了多功能復合材料的思想,新型栓塞制劑在進一步擴展性能方面還有很大空間。而在此前,臨床上得到廣泛采用的栓塞劑的造影功能大多較為薄弱,嚴重制約了相應手術的高效實施。此項成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”為題在線發表于國際知名期刊Small上,清華大學醫學院2016級博士生范琳琳、2017級博士生段明輝、實驗動物中心謝忠忱老師為本文共同第一作者,清華大學醫學院生物醫學工程系教授、中國科學院理化技術研究所雙聘研究員劉靜為本文通訊作者。

  1. 材料的可注射性和可塑性

  LM/CA水凝膠在固化前黏度較低,具有優異的流動性和可注射性,極大的簡便了材料的注射操作。



圖1. LM/CA水凝膠的制備及注射栓塞血管過程示意圖



圖2. LM/CA水凝膠的機械性能表征。A. 固化前材料的流動性和可注射性;B. 固化后材料的可塑性(塊狀、薄片狀、球狀、螺旋狀);C. 水凝膠內部3D網絡結構,標尺:500nm。D. 水凝膠的溶脹性能;E. 固化前材料的粘度;F. 25°C和G. 37°C下水凝膠的儲能模量和損耗模量。

  2. 優異的生物相容性和可視性

  經動物體內、外實驗研究表明,LM/CA水凝膠具有優異的生物相容性。四周內,小鼠肝、腎功能未見異常,體外溶血、凝血實驗結果未見異常。同時,LM/CA水凝膠具有X光和CT下可顯影性,這將對手術操作過程中栓塞材料的定位提供有力的支持與幫助。



圖3. LM/CA水凝膠的生物相容性能表征。A. 肝功能指標;B. 腎功能指標;C. 凝血實驗;D. 溶血實驗。



圖4. LM/CA水凝膠的可視化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像圖。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股靜脈中的CT圖(紅圈位置表示LM/CA水凝膠);G. LM/SA溶液及其X光圖(H.);I. 離體豬心;J. 注射有LM/SA的豬心;K. LM/SA造影后的豬心X光圖。

  3. 簡便操作、精準定位和快速栓塞

  LM/CA水凝膠可采用一次性注射器進行血管內定點注射,可在X光或DSA引導下精準定位材料位置。LM/CA水凝膠具有優異的血管栓塞效果,腫瘤栓塞治療效果顯著。



圖5. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳緣靜脈血管栓塞;B. 耳緣靜脈血管栓塞后X光下顯影;C. 耳緣靜脈血管栓塞后紅外熱成像儀監測血流情況;D. 兔耳中央動脈血管栓塞;E. 中央動脈血管栓塞后X光下顯影;中央動脈血管栓塞前F.和栓塞后G.紅外熱成像儀監測血流情況;H. 正常兔耳切片;I. 靜脈栓塞兔耳切片;J. 動脈栓塞兔耳切片;K. 栓塞前數字減影血管造影圖(DSA);L. 栓塞后DSA圖。



圖6. 對照組接受栓塞治療的腫瘤發生發展過程



圖7. 兔耳廓腫瘤栓塞治療表征。A. 兔耳廓腫瘤生長曲線;B. 兔耳廓腫瘤栓塞治療過程;C. 兔子體重變化曲線;D. 治療組;E. 對照組;F. 對照組和治療組核磁共振圖像, T1 WI圖;G. T2 WI圖;H. 無栓塞治療腫瘤組織切片;I. 經栓塞治療腫瘤組織切片。

  感謝國家自然科學基金重大項目(No.51890893)及北京市科委項目(No.Z171100000417004)資助!

  原文鏈接:

  https://doi.org/10.1002/smll.201903421

  • 分類:媒體報道
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  • 發布時間:2019-12-09
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  腫瘤發生發展離不開來自血管的營養物質供給。因此,堵塞血管可望終結惡性腫瘤的異速生長,也會顯著降低腫瘤細胞轉移至其它部位的風險。從這一基本思想出發,醫學界近年來發展出血管栓塞治療腫瘤的方法,旨在通過栓塞劑造成實體腫瘤供血動脈和微血管缺血壞死,繼而達到餓死腫瘤的目的。從現代醫學發展趨勢來看,血管栓塞介入治療具有微創、安全、毒副作用小、可重復進行、療效確切的優點,可為腫瘤患者特別是中晚期失去手術切除機會的患者提供最佳受益方案。事實上,發展至今,血管栓塞治療尤其是肝動脈化療栓塞術業已成為肝癌的首選治療方法之一。由于腫瘤栓塞劑重大的臨床價值,世界各國特別是歐美國家一直在加緊研發,不斷推陳出新,多款產品先后獲得美國FDA及歐洲臨床應用許可。對于中國而言,臨床上使用最多的栓塞劑產品,基本來自歐美進口,腫瘤栓塞治療領域面臨資源短缺、費用高、仿制品多的不利現狀,亟需改變。無疑,在這一醫學實踐中,栓塞劑的選擇對于保障治療效果和病患生存率,具有舉足輕重的作用。

  常用的血管栓塞材料一般包括固態栓塞劑和液態栓塞劑,其中固態栓塞劑包含凝血塊、顆粒栓塞劑、明膠海綿、凝膠微球、載藥微球、不銹鋼彈簧圈等,需通過特制的導管遞送至血管;液態栓塞劑則包含無水酒精、魚肝油酸鈉、碘化油以及Onyx液態栓塞系統等,可通過普通導管遞送至血管,但操作復雜,制備難度高、使用后不易取出??梢哉f,國內外發展至今,兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞劑均十分欠缺。2013年前后,清華大學醫學院劉靜實驗室首次提出了具有顛覆性意義的液態金屬血管栓塞治療腫瘤方法及血管造影技術,其原理在于借助注射裝置將金屬流體栓塞劑直接注射到特定血管位置,從而對目標腫瘤實施精準栓塞。液態金屬栓塞劑在醫學影像系統如CT、X光、DSA的幫助下,可實現高清晰造影,且不易被血流沖刷走,能充分阻塞住整個血管截面、可控性好、無明顯毒副作用、不易誤栓、用量規范,這些優勢多是傳統栓塞劑不易具備的。此類手術實施起來相對從容,借助微手術過程即可將液態金屬栓塞劑輸注到特定血管部位,之后就是靜觀腫瘤的凋亡了,整個過程不同于經典腫瘤療法如手術切除、放射治療、化療那樣的劇烈操作,相當于是打了一場沒有硝煙的腫瘤之戰。新方法一經提出,就引發一系列國際科學新聞及專業網站的報道。不過,單純的液態金屬或其合金在性能上仍然有限,亟需提升。

  近日,在多年持續研究的基礎上,劉靜課題組報道了全新一代的功能復合型腫瘤栓塞劑:液態金屬/海藻酸鈣(LM/CA)水凝膠,其操作靈活簡便,可注射、可顯影、可載藥,可根據需要制成具有特定功能的腫瘤制劑。研究中引入鎵銦合金液態金屬(LM-liquid metal)經超聲打碎成微小顆粒,均勻分散在海藻酸鈉(SA-sodium alginate)水溶液中,結合鈣離子溶液,可以在體原位快速形成固態液態金屬/海藻酸鈣(CA-calcium alginate)水凝膠。大量原理性試驗表明,這種水凝膠有著高度的血管順應性、親水性好、結構均一、可塑性好,注入體內后與血管的結合致密牢靠,可作為高性能血管栓塞劑堵塞血管,通過引發腫瘤及周圍組織缺血壞死實施腫瘤治療。LM/CA水凝膠的突出優點在于,具有快速固化能力,可實現血管內定點迅速栓塞;其次,由于液態金屬具有優異的X光顯影能力,使得該水凝膠在血管中具有可視性,大大提升了手術操作過程中材料的精準定位;由于引入了多功能復合材料的思想,新型栓塞制劑在進一步擴展性能方面還有很大空間。而在此前,臨床上得到廣泛采用的栓塞劑的造影功能大多較為薄弱,嚴重制約了相應手術的高效實施。此項成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”為題在線發表于國際知名期刊Small上,清華大學醫學院2016級博士生范琳琳、2017級博士生段明輝、實驗動物中心謝忠忱老師為本文共同第一作者,清華大學醫學院生物醫學工程系教授、中國科學院理化技術研究所雙聘研究員劉靜為本文通訊作者。

  1. 材料的可注射性和可塑性

  LM/CA水凝膠在固化前黏度較低,具有優異的流動性和可注射性,極大的簡便了材料的注射操作。

圖1. LM/CA水凝膠的制備及注射栓塞血管過程示意圖

圖2. LM/CA水凝膠的機械性能表征。A. 固化前材料的流動性和可注射性;B. 固化后材料的可塑性(塊狀、薄片狀、球狀、螺旋狀);C. 水凝膠內部3D網絡結構,標尺:500nm。D. 水凝膠的溶脹性能;E. 固化前材料的粘度;F. 25°C和G. 37°C下水凝膠的儲能模量和損耗模量。

  2. 優異的生物相容性和可視性

  經動物體內、外實驗研究表明,LM/CA水凝膠具有優異的生物相容性。四周內,小鼠肝、腎功能未見異常,體外溶血、凝血實驗結果未見異常。同時,LM/CA水凝膠具有X光和CT下可顯影性,這將對手術操作過程中栓塞材料的定位提供有力的支持與幫助。

圖3. LM/CA水凝膠的生物相容性能表征。A. 肝功能指標;B. 腎功能指標;C. 凝血實驗;D. 溶血實驗。

圖4. LM/CA水凝膠的可視化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像圖。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股靜脈中的CT圖(紅圈位置表示LM/CA水凝膠);G. LM/SA溶液及其X光圖(H.);I. 離體豬心;J. 注射有LM/SA的豬心;K. LM/SA造影后的豬心X光圖。

  3. 簡便操作、精準定位和快速栓塞

  LM/CA水凝膠可采用一次性注射器進行血管內定點注射,可在X光或DSA引導下精準定位材料位置。LM/CA水凝膠具有優異的血管栓塞效果,腫瘤栓塞治療效果顯著。

圖5. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳緣靜脈血管栓塞;B. 耳緣靜脈血管栓塞后X光下顯影;C. 耳緣靜脈血管栓塞后紅外熱成像儀監測血流情況;D. 兔耳中央動脈血管栓塞;E. 中央動脈血管栓塞后X光下顯影;中央動脈血管栓塞前F.和栓塞后G.紅外熱成像儀監測血流情況;H. 正常兔耳切片;I. 靜脈栓塞兔耳切片;J. 動脈栓塞兔耳切片;K. 栓塞前數字減影血管造影圖(DSA);L. 栓塞后DSA圖。

圖6. 對照組接受栓塞治療的腫瘤發生發展過程

圖7. 兔耳廓腫瘤栓塞治療表征。A. 兔耳廓腫瘤生長曲線;B. 兔耳廓腫瘤栓塞治療過程;C. 兔子體重變化曲線;D. 治療組;E. 對照組;F. 對照組和治療組核磁共振圖像, T1 WI圖;G. T2 WI圖;H. 無栓塞治療腫瘤組織切片;I. 經栓塞治療腫瘤組織切片。

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